胃肠道间质瘤从检查治疗到基因融合的
提示：点击上方"符炜大夫"↑ 1.术前治疗的意义：减小肿瘤体积，降低临床分期，缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能)对于瘤体巨大，术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性。
2.术前治疗的适应证：(1)术前估计难以达到R0切除;(2)肿瘤体积巨大(大于10cm)，术中易出血、破裂，可能造成医源性播散;(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等)，手术易损害重要脏器的功能;(4)肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高;(5)估计需要进行多脏器联合切除手术；(6)复发转移患者，切除困难者，也可先行药物治疗，待肿瘤缩小后实施减瘤术。
3.术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：
对于术前治疗时间，一般认为，给予伊马替尼术前治疗6-12个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。
治疗剂量及手术时机：先行基因检查，根据检查结果确定伊马替尼的初始剂量，治疗过程中每2-3个月复查，有手术机会的，应停药行手术切除；如果肿瘤进展，没有手术机会，则考虑按照复发、转移患者进行二线治疗。
术前停药时间及术后治疗时间：建议术前停药1-2周左右，待患者的基本情况达到要求，即可考虑进行手术。术后，原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗，应尽快进行药物治疗。
(二)术后辅助治疗
辅助治疗适应证：
主要依据危险度分级和基因分型来决定。危险度分级是辅助治疗最主要的依据，目前推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群。特殊的基因突变类型间质瘤对伊马替尼原发耐药，辅助治疗不获益。比如PDGFRA外显子18DV突变间质瘤对伊马替尼原发耐药，不推荐辅助治疗。另外，c-kit外显子9突变、野生型间质瘤能否从辅助治疗中获益，现在学术界还有争议，需要进一步临床研究来证实。
辅助治疗剂量：目前推荐不论何种基因突变类型，伊马替尼同一为mg/d。
治疗时限：根据间质瘤部位和危险度不同而有区别，对于中危患者，胃间质瘤，辅助治疗1年，对于非胃来源的间质瘤，辅助治疗3年;高危患者，辅助治疗时间至少为3年。如果发生了肿瘤破裂，可考虑延长辅助治疗时间。
以下我们就介绍几款已经或者即将应用于不同突变基因的靶向药。
伊马替尼（格列卫）
FDA于年批准甲磺酸伊马替尼用于转移性GIST的治疗，继而在年批准已经手术切除GIST肿瘤的患者术后辅助治疗。
伊马替尼可以作为不能手术切除GIST的术前辅助治疗使得具备手术指征，也可以用于手术切除后的GIST的辅助治疗以降低复发风险。它的应用应该在基因突变检测结果的指导下进行。治疗前需进行c-kit和PDGFR-α基因突变检测。
基因检测至少包括C-KIT基因第9、11、13、17外显子和PDGFR-α基因第12、18外显子。大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生在c-kit基因的第11号或第9号外显子，c-kit外显子11突变与PDGFR-α非DV突变病人治疗可以获益，推荐剂量mg/day；c-kit外显子9突变可能需要增加治疗药物剂量.当具有外显子11突变时，9成的患者可能从伊马替尼中获益。
外显子9突变时，一半的患者可从伊马替尼获益，同时可以考虑剂量从mg/day提高到mg/天，但这给患者增加了很多副作用甚至不能耐受。
舒尼替尼
舒尼替尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。
瑞戈非尼
瑞戈非尼适用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤（GIST)患者。
以上三款是已经获批用于治疗胃肠道间质瘤的药物，但有很多患者用了这些药之后有的发生了耐药或者新的基因突变方向，在目前新药的研发上市速度远远落后于基因的突变速度，所以很多时候不得不尝试有一定相关性的药物。
乐伐替尼帕唑帕尼在以上三种药物耐药之后还可以尝试乐伐替尼和帕唑帕尼（帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，是作用于于血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。
适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。），从基因突变的角度来看，胃肠道间质瘤主要的突变基因就在kit和PDGFRA上。
而帕唑帕尼针对的靶点就包含这两个，另外还有VEGFR靶点，同时注意是否曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。
7
胃肠道间质瘤NTPK基因融合
胃肠道间质瘤还存在NTRK基因融合。
最近临床研究发现，个别携带NTRK1融合基因变异的肿瘤患者使用克唑替尼后，肿瘤病征可出现一定缓解；1例携带LMNA-NTRK1基因融合的先天性纤维肉瘤婴幼儿患者接受克唑替尼治疗后病灶几乎完全消失，持续时间超过8个月；1例携带MPRIP-NTRK1基因重排的肺癌患者使用克唑替尼治疗后获得了3个月的小幅影像学缓解和肿瘤标记物下降。
LOXO-就是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合的患者。临床招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等13种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。剂量是mg，每天两次。这55位患者经过评估，42位患者肿瘤明显缩小，有效率76%，包括12%的患者肿瘤完全消失。
Entrectinib
Entrectinib为TrkA/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，对许多携带NTRK1/2/3、或ALK融合基因突变的晚期或转移性肿瘤患者有快速和持久的疗效，且可以通过血脑屏障。
entrectinib正处于II期临床研究STARTRK-2，该研究是一项全球性、多中心、开放标签研究，采用一组设计来对患者肿瘤样本中的相关靶标进行筛查。这种筛查模式，旨在充分利用entrectinib在横跨一系列不同类型肿瘤和分子靶标中已被证明的初步疗效。
根据此前公布的I期临床研究数据，entrectinib在携带NTRK、ROS1、ALK融合基因突变阳性的颅外疾病患者(n=24)中实现了高达79%的客观缓解率(ORR)，其中NTRK缓解率达到75%，疾病总控制率达到89%，并且在中枢神经系统(CNS)疾病的患者中也实现了完全的、可持续的缓解。
Larotrectinib
Larotrectinib针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合的患者。临床招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等13种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。
剂量是mg，每天两次。这55位患者经过评估，42位患者肿瘤明显缩小，有效率76%，包括12%的患者肿瘤完全消失。
阿康健康赞赏
转载请注明：http://www.mopkt.com/wahl/8004.html
