胃肠道间质瘤诊疗进展

［通信作者］刘牧林(-)，男(汉)，主任医师，研究方向：胃肠外科．

Ｅ?ｍａｉｌ：ｌｉｕｍｕｌｉｎ６６＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ

［摘要］胃肠道间质瘤(ＧＩＳＴ)是消化道来源最常见的间质性肿瘤。早期组织学诊断和早期手术切除小范围病变是目前最可靠的治疗手段。然而，ＧＩＳＴ临床症状缺乏特异性,早期难以诊断,且对放化疗均不敏感,治疗后易复发和转移。随着肿瘤现代分子遗传学取得的巨大进步，靶向治疗成为ＧＩＳＴ治疗的标杆。近年来现代外科及内镜的广泛发展,使ＧＩＳＴ可以通过传统开腹手术、腹腔镜手术、消化内镜下手术、腹腔镜联合内镜手术、分子靶向治疗、免疫治疗等方式进行治疗。本文主要对近年来有关ＧＩＳＴ的诊治进展进行综述。

［关键词］胃肠道间质瘤；诊断；治疗

胃肠道间质瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）是最常见的胃肠、肠系膜、网膜和腹膜间质性肿瘤，起源于胃肠道的Ｃａｊａｌ细胞，免疫组化显示酪氨酸激酶受体ＫＩＴ蛋白（ＣＤ１１７抗原）几乎普遍表达［１］。胃肠道原发肿瘤中仅有１％为ＧＩＳＴ，年发病率约为１.５／１０万［２－３］。来自美国的一项研究报告了诊断的中位年龄为６４岁［４］。ＧＩＳＴ主要发生部位为胃(６０％～７０％)和小肠(２０％～２５％),其次为十二指肠(４％～５％)、结直肠(４％)、食管(１％)等部位［５］。常见的临床表现为消化道出血、腹部可触及肿块及腹部不适或疼痛［６］。但有相当比例的ＧＩＳＴ是在调查过程中因其他原因偶然发现的。因此，ＧＩＳＴ的发生率可能高于报道。在其肿瘤分子发生机制中，ＫＩＴ或血小板衍生生长因子受体α（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ，ＰＤＧＦＲＡ）基因的功能突变与ＧＩＳＴ密切相关，而酪氨酸激酶抑制剂(ＴＫＩｓ)可以通过抑制相关信号通路来治疗ＧＩＳＴ［７］。其中，约１０％～１５％的ＧＩＳＴ患者无ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲＡ基因突变，称为野生型ＧＩＳＴ，主要见于青年及儿童。

１ＧＩＳＴ发病机制

１９８３年，Ｍａｚｕｒ等［８］通过回顾性研究以往的消化道间叶肿瘤，发现是一种无平滑肌分化和神经源性分化的起源不明的胃肠道梭形细胞肿瘤，首次将其命名为ＧＩＳＴ。随着分子生物学的发展，１９９８年，Ｋｉｎｄｂｌｏｎ等［９］研究结果显示，ＧＩＳＴ与胃肠道Ｃａｊａｌ细胞具有相似的ＫＩＴ基因、ＣＤ１１７、ＣＤ３４阳性表达。同年日本学者Ｈｉｒｏｔａ等［１０］发现大部分ＧＩＳＴ存在ＫＩＴ原癌基因功能突变，其编码的ＫＩＴ蛋白（ＣＤ１１７）组织高表达，并指出在肿瘤的发生和增殖过程中，这种获得性功能基因突变起到关键性作用。这一历史性发现，跨越式的推进了ＧＩＳＴ基础研究和临床诊治的进程。

目前认为ＧＩＳＴ的发病与获得性功能基因突变相关，８０％～８５％由原癌基因ＫＩＴ突变，５％～１０％由ＰＤＧＦＲＡ基因突变。约１０％～１５％的ＧＩＳＴ患者无ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲＡ基因突变，称为野生型ＧＩＳＴ，其发病机制主要包括以下几种：ＢＲＡＦ基因突变型、ＳＤＨ（琥珀酸脱氢酶）缺陷型、ＮＦ１（１型神经纤维瘤病）基因型、ＥＴＶ１基因突变等［１１］。ＧＩＳＴ其中ＫＩＴ突变最常见于１１号外显子（６６％～７１％），其次是９号外显子（１０％～１３％），罕见位于１３、１４、１７号外显子；ＰＤＧＦＲＡ基因突变最常见于１８号外显子（５％～６％），少部分位于１２、１４外显子［１２－１３］。近年来发现一个新的特异性标志物ＤＯＧ－１，为Ｃ蛋白激酶，在９５％的ＧＩＳＴ中免疫组化染色阳性［１４］。由于ＤＯＧ－１的敏感性和特异性均比较好，在ＧＩＳＴ的诊断及鉴别诊断中，以ＤＯＧ－１为代表的免疫蛋白阳性表达具有决定性的作用［１５］。

２ＧＩＳＴ恶性倾向评估

ＧＩＳＴ是消化道最常见的间叶源性肿瘤，在临床表现和生物学行为上可以从良性发展至恶性，ＧＩＳＴ的危险度分级评估对患者的预后、诊治、提高患者生活质量及延长生存期至关重要。参照改良后２００８版的美国国立卫生院（ＮＩＨ）分级标准［１６］（表１）以及２０１３版中国胃肠道间质瘤病理诊断共识［１７］，根据肿瘤大小以及位置、核分裂象数及瘤体是否破裂，将肿瘤分为极低危、低危、中危、高危４组。

３ＧＩＳＴ的诊断

３.１螺旋ＣＴ多层螺旋ＣＴ在诊断ＧＩＳＴ以及鉴别肿瘤良恶性方面比传统的Ｘ线造影更加便捷［１８］。螺旋ＣＴ检查可明确肿瘤位置、肿瘤直径、组织密度、有无淋巴结转移，为ＧＩＳＴ危险度分级、制定诊治方案、预后评估提供依据［１８］。ＣＴ还具有简便、高效、安全无损伤等优点。Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ等［１９］对１１１例小肠ＧＩＳＴ进行了增强ＣＴ检查，发现肿瘤的生长主要是外生的、管腔内的和混合的，中等程度的不均匀增强,(３.５±２.４)ｃｍ为低到中等危险度,(７.５±４.９)ｃｍ为高危险度,(９.２±７.６)ｃｍ为恶性；肿瘤边界不规则（ＯＲ＝５.８，９５％ＣＩ：１.４９～２０.６９，Ｐ＝０.０１１）与ＧＩＳＴ的恶性程度相关。

３.２ＰＥＴ－ＣＴ

ＰＥＴ－ＣＴ是当今最先进的影像成像技术，对ＧＩＳＴ诊断有着极高的敏感性，通过分析最大标准摄取值（ＳＵＶｍａｘ）亦可判断ＧＩＳＴ的侵袭危险性，在肿瘤的分期及早期疗效评估中优势明显，在临床诊疗过程中被广泛认可，并被写入美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）指南２０１８版［２０］。李生栩等［２１］对３１例ＧＩＳＴ的ＰＥＴ－ＣＴ检查结果提示，在ＳＵＶｍａｘ阈值为３.７５，其诊断恶性ＧＩＳＴ的特异度和敏感度分别为１００％和８４.６％。但ＰＥＴ－ＣＴ费用较高，不推荐作为常规的检查手段。

３.３腹部超声腹部超声可以从不同角度实时动态观察肿瘤的大小和组织形态，可观测肿瘤组织血供以及与周围脏器的联系，具有便捷无创等优点，对评估ＧＩＳＴ危险度分级亦有一定程度的参考价值，较大的肿瘤、粗糙的表面、不均匀的纹理回声、液化坏死和钙化通常表明存在高浸润的风险［２２］。但是腹部超声容易受到胃肠道气体的干扰，与超声员的操作水平和临床经验密切相关，因此很难做出准确的诊断。

３.４超声内镜（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＥＵＳ）ＥＵＳ检查可反映出黏膜下病变的肿瘤大小、肿瘤壁层的来源、血供、回声以及肿瘤边缘形态等，对黏膜下隆起性病变诊断符合率可达９８.２１％［２３］。ＥＵＳ还可以评估胃间质瘤的侵袭危险性，一定程度上可指导临床治疗方案［２４］。Ｋｉｍ等［２５］对胃间质瘤内镜超声图像亮度值和异质性的数字定量分析，其诊断胃间质肿瘤的敏感性(９４.０％)和特异性(８０％)，可以帮助将胃间质肿瘤与其他间质肿瘤区分开。Ｙａｍａｓｈｉｔａ等［２６］报道，应用造影增强超声内镜(ＣＥ－ＥＵＳ)来评估ＧＩＳＴ内新生大血管的侵袭危险性，提示这些血管与血管内皮生长因子(ＶＥＧＦ)表达及高度侵袭危险性相关。

３.５超声内镜下细针穿刺活检（ＥＵＳ－ｇｕｉｄｅｄｆｉｎｅ－ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ＥＵＳ－ＦＮＡ）ＥＵＳ－ＦＮＡ是对黏膜下肿瘤组织取样的最可靠方法，可取出一定量的活检组织，提供给免疫组织化学诊断。Ｓｅｋｉｎｅ等［２７］研究发现，ＥＵＳ－ＦＮＡ对诊断ＧＩＳＴ＜２０ｍｍ的敏感性和阳性预测值分别为８１.３％和１００％。随着肿瘤直径的减小，ＥＵＳ－ＦＮＡ的诊断率也逐渐下降，小于１ｃｍ的黏膜下肿瘤的诊断存在桎梏。新开发的前瞻性和弯曲线性阵列回波内窥镜［２８］及钻针［２９］有望改善ＧＩＳＴ的诊断率。其不足之处是取材较少，无法计算有丝分裂数以评估ＧＩＳＴ恶性倾向。也有部分专家表示对于可完整切除的ＧＩＳＴ，不推荐常规活检，以免肿瘤播散。

３.６超声内镜下中心穿刺活检（ＥＵＳ－ｇｕｉｄｅｄｃｏｒｅｎｅｅｄｌｅｂｉｏｐｓｙ，ＥＵＳ－ＣＮＢ）ＥＵＳ－ＣＮＢ是用一根带芯细针穿刺活检获得整块组织，而非ＥＵＳ－ＦＮＡ获取的一簇细胞，可获得更多的组织供免疫组化染色和计算有丝核分裂数以评估危险度，其诊断的准确度高于ＥＵＳ－ＦＮＡ。然而，一项对１７项研究的Ｍｅｔａ分析显示，ＥＵＳ－ＣＮＢ和ＥＵＳ－ＦＮＡ在ＧＩＳＴ诊断率方面差异无统计学意义［３０］。

３.７病理及免疫学诊断ＧＩＳＴ的诊断取决于组织病理学和免疫组织化学。病理类型分为梭形细胞类型、上皮样细胞类型和混合细胞类型（梭形细胞和上皮样细胞类型混合），其中梭形细胞类型是最常见的［３１］。免疫组织化学检测指标包括酪氨酸激酶受体ＣＤ１１７（９４％～９８％）、Ｃ蛋白激酶ＤＯＧ－１（８０％～９０％）、造血干细胞抗原ＣＤ３４的阳性表达。其中ＣＤ１１７是ＧＩＳＴ最重要的免疫组织化学检测指标，有良好的敏感性和特异性，而在腹腔其他肿瘤中此蛋白很少表达［３２］。

４治疗方法

４.１手术治疗根治性手术切除是治疗ＧＩＳＴ的首选方案。对于肿瘤直径＜２ｃｍ的无症状小间质瘤，２０１８版ＮＣＣＮ指南建议可暂不手术，ＥＵＳ随访观察，并未限制随访周期［３３］。若ＥＵＳ检查发现肿瘤边界不规则、囊性、溃疡型及异质性等高危因素，即使肿瘤直径＜２ｃｍ，也应考虑手术；当ＧＩＳＴ肿瘤直径＞２ｃｍ时，则必须进行手术治疗［３３］。中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识(２０１７年版)指出，生长于胃以外的ＧＩＳＴ，由于恶性程度较高，一旦发现应考虑手术切除［３４］。手术治疗的原则是Ｒ０切除(切缘无肿瘤细胞)和保留器官功能，同时应避免术中肿瘤破裂，以免播散转移，肿瘤是否完全切除以及手术过程中肿瘤是否破裂与患者的预后密切相关［３４］。如果考虑保留器官功能及提高术后生活质量等，则Ｒ１切除是可行的（切缘有肿瘤细胞），对于此种情况，目前的共识支持在手术后进行分子靶向药物治疗，并且一般不主张进行额外的手术［３４］。有研究表明，ＧＩＳＴ淋巴结转移相对较少，一般不建议全身淋巴结清扫，但在ＳＤＨ缺陷型ＧＩＳＴ中，必须切除可疑的肿大淋巴结［３５］。也有部分学者认为＜２ｃｍ的ＧＩＳＴ具有较高有丝分裂数，且患者的随访依从性差，肿瘤在随访期间会迅速增加，具有较高的恶性风险［３６］。由于ＧＩＳＴ有破裂后扩散的可能，不建议对较大的肿瘤进行腹腔镜切除，ＮＣＣＮ指南认为，对于肿瘤直径≤５ｃｍ的ＧＩＳＴ可实施腹腔镜切除，但对肿瘤直径＞５ｃｍ的ＧＩＳＴ进行腹腔镜切除，其安全性尚不明确［３３］。Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ等［３７］和Ｐｉｅｓｓｅｎ等［３８］研究表明，腹腔镜下行ＧＩＳＴ切除与传统开放手术相比，患者在术后疼痛、平均住院时间、胃肠功能恢复、手术有效性及安全性等方面具有一定优势。也有学者分析了＞５ｃｍ的ＧＩＳＴ行腹腔镜切除也是安全可行的［３９］。

４.２内镜下治疗ＧＩＳＴ具有潜在的恶性，肿瘤的根治性切除是最重要和有效的治疗方法。内镜微创技术的进展和广泛普及以及普通人群普查认识的提高，为ＧＩＳＴ的早期发现提供了可能，为彻底切除肿瘤提供了机会。内窥镜微创切除术具有减少创伤，减少术中失血量，减少手术时间和缩短住院时间方面等优势，并且不会增加围手术期并发症。因此，内窥镜手术被广泛用于切除ＧＩＳＴ，尤其是小的胃间质瘤。现有的内窥镜方法包括内窥镜皮下结扎术（ＥＢＬ）、内窥镜黏膜下剥离术（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｓｕｂｍｕｃｏｓａｌｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＥＳＤ）、内窥镜全层切除术（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｆｕｌｌ－ｔｈｉｃｋｎｅｓｓｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ＥＦＴＲ）、内窥镜黏膜下隧道切除术（ｓｕｂｍｕｃｏｓａｌｔｕｎｎｅｌｉｎｇｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ＳＴＥＲ）以及腹腔镜和内窥镜联合辅助手术（ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃａｎｄｅｎｄｏ?ｓｃｏｐｉｃｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｓｕｒｇｅｒｙ，ＬＥＣＳ）。

４.２.１ＥＢＬＥＢＬ首先用于治疗食道静脉曲张，随后用于治疗浅表性胃肠道疾病。ＥＢＬ手术方式是将肿瘤吸入透明帽内，并在基底周围释放皮圈套扎，之后瘤体便会由于缺血、坏死而自行脱落。Ｓｕｎ等［４０］进行了针对ＧＩＳＴ的ＥＢＬ的首次可行性和安全性研究，结果表明９６.６％的患者已完全切除肿瘤，并发症发生率３.４％和复发率３.４％均较低，建议ＥＢＬ可以应用在＜１.２ｃｍ并且核分裂象数＜５个／５０ＨＰＦ的间质瘤中。Ｍｅｎｇ等［４１］对ＥＢＬ与腹腔镜切除术治疗＜１.５ｃｍ的胃间质瘤比较表明，ＥＢＬ虽然具有手术时间短、住院费用低、住院时间短等短期优势，但复发率较高。

４.２.２ＥＳＤＥＳＤ已经广泛用于黏膜下肿瘤的治疗［４２］,主要适应证为：肿瘤直径＜２ｃｍ；辅助检查提示肿瘤质地均匀，与周围组织边界清晰，无消化道浸润转移的迹象；超声内窥镜检查可清楚显示胃间质瘤后有完整的浆膜层［４３］。Ｌｉ等［４４］研究结果显示，对贲门附近黏膜下肿瘤在ＥＳＤ治疗下，Ｒ０切除率为９０.２％，平均随访时间为（２６.７±１８.４）个月，没有肿瘤复发和狭窄，表明ＥＳＤ在切除贲门附近的黏膜下肿瘤的安全性及有效性值得肯定。

４.２.３ＥＦＴＲ对于固有肌层深层的病变，ＥＳＤ无法将肿瘤完整切除，ＥＦＴＲ将肿瘤连同消化道管壁整层切除。ＥＦＴＲ伴有主动活动性穿孔和壁间缺损,对该手术,正确地闭合人工穿孔是很重要的一环［４５］。Ｓｈｉ等［４６］应用ＥＦＴＲ成功切除６８例固有肌层胃间质瘤，总切除率为１００％，平均病灶大小为２.６ｃｍ（２.０～３.５ｃｍ），术后出现１例Ｍａｌｌｏｒｙ－Ｗｅｉｓｓ综合征和1例迟发性出血。

４.２.４ＳＴＥＲＳＴＥＲ是指通过内窥镜及相关附件在消化道黏膜下层建立一空间通道，并通过该通道进行固有肌层肿瘤切除术。与其他内窥镜方法相比，ＳＴＥＲ具有保持黏膜完整性，伤口小，愈合快，视野清楚，减少胸膜和腹部感染风险的优势。Ｙｅ等［４７］采用ＳＴＥＲ成功切除19例来源于胃固有肌层的ＧＩＳＴ，Ｒ０切除率为１００％，平均随访８个月，无肿瘤复发，证实ＳＴＥＲ对治疗直径≤３ｃｍ的固有肌层ＧＩＳＴ安全性及可行性。ＳＴＥＲ的并发症主要是气体相关的并发症，穿孔出血和胸腔积液等。一项涉及２９０个样本的临床研究显示，在较高的并发症总发生率（２３.４％）中只有１０.０％的并发症需要治疗干预［４８］。

４.２.５ＬＥＣＳＬＥＣＳ与单一腹腔镜治疗相比较，具有手术时间较短，定位精准，可保留更多正常组织，并发症发生率低等优势。Ｂａｌｄｅ等［４９］发现，与ＥＳＤ相比，ＬＥＣＳ的术中并发症和术中出血发生率更低，在５７.９（平均２８.９）个月的随访中，２组的复发率差异无统计学意义（分别为０.０和６.７％，Ｐ＝０.２５６）。另外，Ｏｊｉｍａ等［５０］也发现，与内镜胃内手术相比，ＬＥＣＳ具有更低的围手术期并发症发生率，且患者更早恢复流质饮食。

４.３药物治疗

４.３.１分子靶向药物治疗伊马替尼是ＫＩＴ和ＰＤＧＦＲＡ的分子靶向抑制剂，可以选择性抑制酪氨酸激酶的活性，从而阻断细胞信号转导并诱导肿瘤细胞凋亡，在ＧＩＳＴ治疗中取得了良好的疗效。ＮＣＣＮ及ＥＳＭＯ（欧洲肿瘤内科协会）ＧＩＳＴ诊疗指南推荐伊马替尼(４００ｍｇ／ｄ)作为局部进展期、复发及转移性ＧＩＳＴ治疗的一线标准治疗方案［５１］。建议进行基因检测以排除对伊马替尼治疗有抵抗的基因型（例如ＰＤＧＦＲＡ外显子１８Ｄ８４２Ｖ突变的ＧＩＳＴ和与ＮＦ１相关的ＧＩＳＴ）。具有ＫＩＴ外显子９突变的患者，在患者能耐受的情况下，推荐伊马替尼的初始剂量为８００ｍｇ／ｄ［１８，５１］。伊马替尼耐药性：可分为原发性和继发性耐药。原发性耐药可能与ＫＩＴ基因外显子9突变，野生型基因和ＰＤＧＦＲＡ外显子１８Ｄ８４２Ｖ突变有关。继发性耐药的原因可能是ＫＩＴ或ＰＤＧＦＲＡ基因的二次突变，这是伊马替尼治疗失败的最常见原因。当发生耐药性或疾病进展时，治疗剂量可增加至６００ｍｇ／ｄ，最高可达８００ｍｇ／ｄ［１８，５１］。那些在增加剂量后仍进展或不能耐受伊马替尼的人可以改用二线分子靶向药物舒尼替尼，其抑制ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲα和ＰＤＧＦＲβ的活性，阻断ＶＥＧＦＲ（血管内皮生长因子受体）和Ｆｌｔ３（Ｆｍｓ相关的酪氨酸激酶３受体）［５２］。舒尼替尼可使晚期ＧＩＳＴ患者获益，其中位无进展生存期达８个月，并使ＫＩＴ外显子９突变型及野生型ＧＩＳＴ患者明显受益［１８］。推荐行４／２给药方案（连续口服３７.５ｍｇ／ｄ，或者５０ｍｇ／ｄ，连用４周，休息２周）。对一线和二线药物均耐药的ＧＩＳＴ患者可以使用三线药物从中获益，例如瑞伐非尼、氟马替尼或帕唑帕尼［１８，５１－５２］。

４.３.２免疫治疗目前还有针对ＧＩＳＴ的免疫治疗,如ＩＦＮ－α联合伊马替尼、抗ＫＩＴ单克隆抗体、抗ＫＩＴ抗原的专门设计Ｔ细胞（ｄｅｓｉｇｎｅｒＴｃｅｌｌ，ｄＴｃ）、阻断细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ４，ＣＴＬＡ－４）、ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１阻断、半乳凝素９（ｇａｌｅｃｔｉｎ９）及其受体Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白３（Ｔｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｍｕｃｉｎｐｒｏｔｅｉｎ３，Ｔｉｍ３）即Ｔｉｍ３／ｇａｌｅｃｔｉｎ９通路阻断等在动物模型中取得了不错的临床实验结果，这些免疫治疗具有良好的发展前景，为ＧＩＳＴ耐药问题开辟了新思路［５３－５５］。

５小结与展望

多学科协作的综合治疗对ＧＩＳＴ患者尤为重要，早期诊断和早期完整手术切除配合分子靶向药物是其最佳治疗方法。随着腹腔镜和内窥镜技术的发展，微创治疗为ＧＩＳＴ患者提供了更多的思路。在制定个性化治疗方案以及预测ＧＩＳＴ分子靶向治疗的疗效和预后方面，基因检测的作用越来越重要。其耐药机制有待进一步探索，并应加快新药的研发。相信在不久的以后可以有更精湛的医疗技术及新型靶向药物以改善ＧＩＳＴ患者的预后。参考文献略

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