胃肠道间质瘤检查治疗全攻略
胃肠道间质瘤与胃癌或者肠癌的区别：癌是指发生于上皮的恶性肿瘤，具有浸润性生长和容易复发和转移的特点。而胃肠道间质瘤则发生于胃肠道的间叶组织，其局部侵袭性并不如癌肿，较少通过淋巴结而是通过血液转移。GIST占了间叶肿瘤的大部分。GIST可发生在消化道的任何部位，但它最喜欢生长的地方是胃（50%~60%）、其次是小肠（30%~35%）、结肠和直肠（5%）、食道（%），以及少部分消化道外（肠系膜，大网膜和腹膜后；5%）。
目前的诊断主要依靠内镜、超声内镜、B超、CT
.胃镜、肠镜检查：适用于向胃或结肠直肠黏膜内生长的肿瘤．可发现黏膜下隆起，呈球形或半球形，质稍硬，黏膜颜色多正常。
2.超声内镜：有助于了解肿瘤的具体部位和范围。
3.CT和MRI：对GIST的初步诊断有重要作用，可直接显示肿瘤大小、形态、内部结构与邻近组织的关系。
4.PET-CT：对胃肠道间质瘤的分期及治疗监测非常有效，可以观察到肿块内的代谢情况，从而为临床诊断和治疗提供依据。
影像学诊断：临床医生要依据“三步法”，即依次判断肿瘤的起源脏器、起源层次及起源组织后，再诊断GIST。GIST起源于间叶组织固有肌层，表面会被覆一层连续且光滑的黏膜，肿瘤多为梭形细胞型，这些影像学特点可以作为辅助诊断，医生可能从组织形态大致判断GIST的可能性。胃镜与超声胃镜：GIST生长的环境还算固定，主要生长源于固有肌层，而癌等多是来源于胃的粘膜层。GIST诊断有时候很强调超声胃镜的作用。超声胃镜可以区分瘤来源于粘膜层还是固有肌层，对显示肿瘤的囊实性、体积、病变与腔壁、周围淋巴结的关系，分辨与邻近组织器官之间的关系都用很大的作用。
GIST的病理诊断（免疫组化）：必须依据组织学和免疫组织化学检测作出。推荐的免疫组化染色抗体主要有CD7，CD34，DOG-等，他们可以提示GIST。
GIST的基因突变检测：GIST最常见的起因就是KIT（c-Kit（exon9、、3、7），出现耐药可增加检测exon4、8）和PDGFR-α（PDGFRA（exon2、8））突变，下图所示的基因突变检测是指导GIST靶向治疗的重要依据。建议被确诊GIST的患者最好应做基因突变检测以指导使用靶向药的治疗。
GIST易碎容易破溃，对怀疑GIST的肿瘤应尽量用超声内镜引导的穿刺活检，慎用经皮穿刺活检。
放化疗：NCCN指南已经认为GIST是一种软组织肉瘤，其生物学行为与癌症非常不同，临床经验已经证实化疗、放疗对GIST不敏感，尤其是放疗。所以临床治疗主要用外科手术和靶向药辅助治疗的模式。
手术：对于可手术切除的GIST，手术切除是首选！一般情况下，小间质瘤（直径小于2cm）是不需要治疗的，如果快速增长，说明其出现了一定的恶性表现，就需要手术切除了。间质瘤不容易出现浸润，所以医生们可以较好控制手术范围，可以不必很大，这对提高患者术后生活质量有一定的潜在益处。（部分体积小，向消化道腔内呈息肉样生长的GIST也可以在内镜下摘除，以达到诊断和治疗的目的）
靶向药：说到对癌症的治疗现在肯定是绕不开靶向药治疗了，前文我们通过手术或者穿刺取得病理切片的做基因检测的目的就是希望找到间质瘤的突变基因，然后有针对性的作用于突变靶点，以下我们就介绍几款已经或者即将应用于不同突变基因的靶向药。
FDA于年批准甲磺酸伊马替尼用于转移性GIST的治疗，继而在年批准已经手术切除GIST肿瘤的患者术后辅助治疗。伊马替尼可以作为不能手术切除GIST的术前辅助治疗使得具备手术指征，也可以用于手术切除后的GIST的辅助治疗以降低复发风险。它的应用应该在基因突变检测结果的指导下进行。治疗前需进行c-kit和PDGFR-α基因突变检测。基因检测至少包括C-KIT基因第9、、3、7外显子和PDGFR-α基因第2、8外显子。大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生在c-kit基因的第号或第9号外显子，c-kit外显子突变与PDGFR-α非DV突变病人治疗可以获益，推荐剂量mg/day；c-kit外显子9突变可能需要增加治疗药物剂量.当具有外显子突变时，9成的患者可能从伊马替尼中获益。外显子9突变时，一半的患者可从伊马替尼获益，同时可以考虑剂量从mg/day提高到mg/天，但这给患者增加了很多副作用甚至不能耐受。
舒尼替尼尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。
瑞戈非尼适用于既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除或转移性的胃肠道间质瘤（GIST)患者。
以上三款是已经获批用于治疗胃肠道间质瘤的药物，但有很多患者用了这些药之后有的发生了耐药或者新的基因突变方向，在目前新药的研发上市速度远远落后于基因的突变速度，所以很多时候不得不尝试有一定相关性的药物。
在以上三种药物耐药之后还可以尝试乐伐替尼和帕唑帕尼（帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，是作用于于血管内皮生长因子受体(VEGFR)-、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。）,从基因突变的角度来看，胃肠道间质瘤主要的突变基因就在kit和PDGFRA上，而帕唑帕尼针对的靶点就包含这两个，另外还有VEGFR靶点，同时注意是否曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。
胃肠道间质瘤NTPK基因融合
另外胃肠道间质瘤还存在NTRK基因融合。最近临床研究发现，个别携带NTRK融合基因变异的肿瘤患者使用克唑替尼后，肿瘤病征可出现一定缓解；例携带LMNA-NTRK基因融合的先天性纤维肉瘤婴幼儿患者接受克唑替尼治疗后病灶几乎完全消失，持续时间超过8个月；例携带MPRIP-NTRK基因重排的肺癌患者使用克唑替尼治疗后获得了3个月的小幅影像学缓解和肿瘤标记物下降。LOXO-0就是一个靶向药，针对的是NTRK、NTRK2或者NTRK3融合的患者。临床招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等3种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK、NTRK2或者NTRK3融合。剂量是00mg，每天两次。这55位患者经过评估，42位患者肿瘤明显缩小，有效率76%，包括2%的患者肿瘤完全消失
Entrectinib为TrkA/B/C、ROS和ALK蛋白的强效抑制剂，对许多携带NTRK/2/3、或ALK融合基因突变的晚期或转移性肿瘤患者有快速和持久的疗效，且可以通过血脑屏障。entrectinib正处于II期临床研究STARTRK-2，该研究是一项全球性、多中心、开放标签研究，采用一组设计来对患者肿瘤样本中的相关靶标进行筛查。这种筛查模式，旨在充分利用entrectinib在横跨一系列不同类型肿瘤和分子靶标中已被证明的初步疗效。根据此前公布的I期临床研究数据，entrectinib在携带NTRK、ROS、ALK融合基因突变阳性的颅外疾病患者(n=24)中实现了高达79%的客观缓解率(ORR)，其中NTRK缓解率达到75%，疾病总控制率达到89%，并且在中枢神经系统(CNS)疾病的患者中也实现了完全的、可持续的缓解
Larotrectinib针对的是NTRK、NTRK2或者NTRK3融合的患者。临床招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等3种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK、NTRK2或者NTRK3融合。剂量是00mg，每天两次。这55位患者经过评估，42位患者肿瘤明显缩小，有效率76%，包括2%的患者肿瘤完全消失
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