陈功教授MSIH型mCRC一线治疗

作者

陈功（中山大学肿瘤防治中心）

ASCO，LBA4——KN

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会结直肠癌领域最重要的研究、万众期待的KEYNOTE研究（以下简称KN），在经历了差不多2个月前的默沙东公司新闻发布、1周前的ASCO大会新闻发布、3天前的摘要公布后，可谓吊足大众胃口，终于，北京时间6月1日凌晨2:30分，在ASCO全体大会（Plenarysession）以LBA4的角色进行了口头汇报。这将会成为结直肠癌免疫治疗的另一个里程碑。

一

研究简介

研究背景

KN研究旨在探索高度微卫星不稳定（MSI-H）型晚期结直肠癌（mCRC），一线治疗中PD-1单抗——帕博利珠单抗单抗（“K药”）对比标准治疗[FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗（Bev）或西妥昔单抗（Cet）]。化疗组患者在疾病进展后允许交叉到PD-1单抗组治疗；全部PD-1单抗治疗最多35次。研究的主要终点是双终点，即RECIST评估的无进展生存（PFS），以及总生存（OS）。次要终点包括客观有效率（ORR）（RECIST评估）。

MIS-H的确认为研究中心各自确认的DNA错配修复缺陷型（dMMR）（IHC法）或MIS-H（PCR法）。

研究为优效性设计，只要其中一个终点显示PD-1单抗优效于化疗，即为研究成功。DMC建议个PFS事件发生后进行第二次期中分析，如果单边a=0.，则提示PFS优效性达成。

治疗分配

研究一共入组例患者，例PD-1单抗组，全部接受了治疗；例化疗组，例接受治疗，其中FOLFOX11例，FOLFOX+Bev64例，FOLFOX+Cet5例，FOLFIRI16例，FOLFIRI+Bev36例，FOLFIRI+Cet11例。

人群特征

两组间基线的人口统计学信息基本平衡。不出意外，右半患者占多数，约70%；KRAS、NRAS、BRAF基因突变状况在PD-1组稍低。

主要疗效终点

中位随访32.4个月（范围24~48.3个月）后，PD-1单抗组共发生54%的PFS终点事件，而化疗组为73%，中位PFS分别是16.5月对8.2月，HR=0.6,95%CI0.45-0.80，P=0.，明显小于预设的0.,PD-1单抗对标准化疗的PFS优效性达成。

12月PFS分别是55%对37%，24月PFS则是48%对19%，PD-1单抗均明显优于标准化疗。

但6个月前的PFS曲线出现交叉，也即治疗开始的头6个月，标准化疗的PFS优于PD-1单抗。

PFS的亚组分析

从亚组分析的森林图可以发现，70岁老年人，PS=1，KRAS或NRAS突变，左半结肠癌，这些亚组患者PD-1单抗相较单纯化疗的获益没有显著性差异；BRAF基因状态对PD-1获益不影响，均显著获益。

ORR结果

PD-1单抗组的ORR为43.8%,显著高于化疗组的33.1%，差值10.7%，P=0.。其中主要CR率明显较化疗组高，分别是11.1%对3.9%;值得注意的是，PD-1单抗组的疾病控制率（DCR）远低于单纯化疗组，64.7%对75.3%；其中，一线治疗中PD的比例，PD-1单抗组也显著高于单纯化疗组，29.4%对12.3%。从瀑布图看，PD-1单抗组75%及化疗组82%患者出现肿瘤体积的缩小。

中位应答时间（DOR）PD-1单抗组尚未达到，而化疗组为10.6月，24月的DOR分别是83%对35%。

治疗相关毒性

3度以上的毒性，PD-1单抗组明显低于化疗组，为22%对66%，PD-1单抗组无治疗相关死亡，化疗组1例患者死于消化道穿孔。

免疫治疗相关毒性，PD-1单抗组3度以上毒性9%，7%患者导致停药，无免疫治疗相关死亡。

治疗交叉和OS

化疗组一共有56例（36%）在疾病进展后交叉到帕博利珠单抗单抗组接受治疗；另外有35例患者接受了研究之外的其他PD-1或PD-L1单抗治疗，因此,意向治疗（ITT）人群中一共59%患者接受了有效的交叉治疗。

DMC建议再最终分析时汇报OS情况，因此研究仍将继续保持OS的盲态直到个OS事件发生后，或第二次期中分析后的12个月才进行OS公布。

研究结论

跟单纯化疗/靶向治疗比较，帕博利珠单抗一线免疫治疗给MSI-H型mCRC患者带来了临床意义明显的、统计学上也显著的PFS改善，中位PFS从8.2月延长1倍到16.5月，0.6的HR是近些年来mCRC一线治疗研究中从没见过的差异如此显著的风险比。免疫治疗获得的治疗应答较单纯化疗更持久。同化疗比较，PD-1单抗的整体治疗毒性明显降低。帕博利珠单抗单抗应该成为MSI-HmCRC的新型一线标准治疗。

二

研究点评

KN的这些结果，在我看来，算是情理之中的事。自年发现具有MSI-H特殊分子表型的mCRC患者是免疫检查点抑制剂免疫治疗的优势人群以后，应该没有人会怀疑免疫治疗会成为该群体的一线标准治疗，唯一剩下的问题就是这一天何时来到、一线单独免疫治疗就够了吗，还是还需要标准化疗和靶向药物？随着KN结果的公布，这些问题都大部分迎刃而解了，相信MSI-HmCRC的一线标准治疗一定会有PD-1免疫治疗的身影。

但仔细分析KN的结果，还有如下一些问题值得

转载请注明：http://www.mopkt.com/wacs/11869.html